SINTESIS MITOMYCIN

SINTESIS MITOMYCIN

Mitomycin merupakan duatu kelompok struktural senyawa yang unik dari senyawa alami yaitu pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh para ahli mikrobiologi Jepang. Dalam hal ini mitomycin banyak digunaan dalam pengobatan-pengobatan dan tindakan medis, salah satu contoh golongan dari mitomycin adalah mitomycin C, yang telah digunakan secara medis untuk obat kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an. Hal ini dikarenakan mitomycin memiliki aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C adalah komponen yang penting terutama dalam kombinasi kemoterapi pada pengobatan kanker payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain punya aktivitas antitumor, mitomycin C juga memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, dalam hal ini termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.

Pada tahun 1956, mitomycin A dan B dapat diisolasi dari Streptomyces caespitosus oleh Hata dkk di Kitasato Institute, Jepang dan dari hasil isolasi tersebut ditemukan bahwa mitomycin A dan B memiliki potensi antitumor dan aktivitas antibiotik. Penelitian selanjutnya yaitu pada tahun 1981, para peneliti di Jepang mendapati bahwa mitomycin jenis baru yaitu 10-decarbamoyloxy-9-dehidro mitomycin B, yang kemudian disebut sebagai mitomycin H.

Terdapat beberapa struktur senyawa dari mitomycin, yaitu :

Dari banyaknya kegunaan dari mitomycin C tersebut trutama untuk pengobatn kanker maka disini saya akan membahas mengenai total sintesis dari mitomycin tersebut

Berikut merupakan mekanisme reaksi secara umum dari mitomycin:

 

Untuk lebih jelasnya lagi sintesis mitomycin akan dibahas lebih detail pada beberapa tahap dibawah ini :

1.    Pembentukan senyawa intermediet aromatik

Tahap 1 : senyawa orto dimetoksi toluena yang salah satu karbonnya bereaksi dengan dikloro metoksi metana dibantu dengan TiCl₄ yang berfungsi sebagai katalis sehingga akan terikat pada atom C4, nantinya akan terjadi proses delokalisasi pada gugus metoksi yang bertindak sebagai pengarah orto-para maka substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto dan Cl akan lepas maka menyebabkan O menjadi rangkap lalu terbentuk aldehid

Tahap 2 : reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoid acid) yang bersifat mudah untuk membentuk radikal sehingga O dapat masuk karena ada OH (radikal) terletak di posisi meta karena mudah tersubstitusi.

Tahap 3 : pada tahap ini akan melewati tiga tahap reagen yatu reagen NaOMe, reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air yang berperan untuk menghidrolisis ester dan dihasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

Tahap 4 : terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, dimana H yang terikat pada O akan berikatan kembali dengan Br- dan mengkibatkan propena tersubstitusi pada O.

Tahap 5 : delokalisasi elektron membentuk gugus keton dan terjadi reduksi menghasilkan senyawa Para alil dimetoksi Toluena yang selnjutnya akan mengalami reaksi intermediet aromatic sebagai berikut :

Tahap 6 : elektron O pada HNO₃  akan berikatan dengan H pada struktur para alil dimetoksi toluene maka nantiya H akan lepas dan membentuk ikatan O rangkap pada dimetoksi toluene dan Me akan berikatan dengan AcOH dan oksigen sehingga membentuk ikatan rangkap.

Tahap 7: ketika gugus ester terbentuk kemudian akan direduksi dengan katalis Zn menjadi gugus alkohol.

Tahap 8: akan melalui tiga thaapan juga yaitu dengan menggunakan BnBr , K₂CO₃ (DME/DMF) lalu direfluks untuk memisahkan pelarutnya. Sehingga proton H lepas dan digantikan oleh Bn.

Tahap 9:  pembentukan cincin epoksida dari dioksan

dan 10: pada tahap ini cincin epoksida akan  membuka dan disubstitusikan oleh CH₃CN yang akan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b.  Pembentukan cincin medium

Tahap1 : Reaksi substitusi –OMe.

Tahap 2:  reaksi reduksi yaitu CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

Tahap 3: gugus pelindung Bn pada tahap ini akan dihilangkan dengan memakai katalis Pd, karbon yang berfungsi untuk menyerap air dan methanol untuk menjadikan suasana asam.

Tahap 4: pengoksidasian senyawa dengan menggunakan pelarut methanol

c.  Siklisasi transannular

Tahap ini akan memunculkan terbentuknya cincin siklik baru dari gugus NH namun dengan 2 jalan yaitu yang pertama adalah dengan MeOH dan SiO₂ dan yang kedua dengan gugus S-Me dan Et₃N.

Sumber :

Hata, T.; Sano, Y.; Sugawara, R.; Matsumae, A.; Kanamorei, K.; Shima, T.; Hoshi, T. “Mitomycin, A New Antibiotic from Streptomyces,” J. Antibiot. Ser. A 1956, 9, 141-146;

Mitomycins and Porfiromycins, Bifunctionally ‘Alkylating’ Antibiotics,” Fed. Proc.   1964, 23, 946-95

https://etd.ohiolink.edu/rws_etd/document/get/osu1053355296/inline