SINTESIS MITOMYCIN

SINTESIS MITOMYCIN

Mitomycin merupakan duatu kelompok struktural senyawa yang unik dari senyawa alami yaitu pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh para ahli mikrobiologi Jepang. Dalam hal ini mitomycin banyak digunaan dalam pengobatan-pengobatan dan tindakan medis, salah satu contoh golongan dari mitomycin adalah mitomycin C, yang telah digunakan secara medis untuk obat kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an. Hal ini dikarenakan mitomycin memiliki aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C adalah komponen yang penting terutama dalam kombinasi kemoterapi pada pengobatan kanker payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain punya aktivitas antitumor, mitomycin C juga memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, dalam hal ini termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.

Pada tahun 1956, mitomycin A dan B dapat diisolasi dari Streptomyces caespitosus oleh Hata dkk di Kitasato Institute, Jepang dan dari hasil isolasi tersebut ditemukan bahwa mitomycin A dan B memiliki potensi antitumor dan aktivitas antibiotik. Penelitian selanjutnya yaitu pada tahun 1981, para peneliti di Jepang mendapati bahwa mitomycin jenis baru yaitu 10-decarbamoyloxy-9-dehidro mitomycin B, yang kemudian disebut sebagai mitomycin H.

Terdapat beberapa struktur senyawa dari mitomycin, yaitu :

Dari banyaknya kegunaan dari mitomycin C tersebut trutama untuk pengobatn kanker maka disini saya akan membahas mengenai total sintesis dari mitomycin tersebut

Berikut merupakan mekanisme reaksi secara umum dari mitomycin:

 

Untuk lebih jelasnya lagi sintesis mitomycin akan dibahas lebih detail pada beberapa tahap dibawah ini :

1.    Pembentukan senyawa intermediet aromatik

Tahap 1 : senyawa orto dimetoksi toluena yang salah satu karbonnya bereaksi dengan dikloro metoksi metana dibantu dengan TiCl₄ yang berfungsi sebagai katalis sehingga akan terikat pada atom C4, nantinya akan terjadi proses delokalisasi pada gugus metoksi yang bertindak sebagai pengarah orto-para maka substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto dan Cl akan lepas maka menyebabkan O menjadi rangkap lalu terbentuk aldehid

Tahap 2 : reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoid acid) yang bersifat mudah untuk membentuk radikal sehingga O dapat masuk karena ada OH (radikal) terletak di posisi meta karena mudah tersubstitusi.

Tahap 3 : pada tahap ini akan melewati tiga tahap reagen yatu reagen NaOMe, reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air yang berperan untuk menghidrolisis ester dan dihasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

Tahap 4 : terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, dimana H yang terikat pada O akan berikatan kembali dengan Br- dan mengkibatkan propena tersubstitusi pada O.

Tahap 5 : delokalisasi elektron membentuk gugus keton dan terjadi reduksi menghasilkan senyawa Para alil dimetoksi Toluena yang selnjutnya akan mengalami reaksi intermediet aromatic sebagai berikut :

Tahap 6 : elektron O pada HNO₃  akan berikatan dengan H pada struktur para alil dimetoksi toluene maka nantiya H akan lepas dan membentuk ikatan O rangkap pada dimetoksi toluene dan Me akan berikatan dengan AcOH dan oksigen sehingga membentuk ikatan rangkap.

Tahap 7: ketika gugus ester terbentuk kemudian akan direduksi dengan katalis Zn menjadi gugus alkohol.

Tahap 8: akan melalui tiga thaapan juga yaitu dengan menggunakan BnBr , K₂CO₃ (DME/DMF) lalu direfluks untuk memisahkan pelarutnya. Sehingga proton H lepas dan digantikan oleh Bn.

Tahap 9:  pembentukan cincin epoksida dari dioksan

dan 10: pada tahap ini cincin epoksida akan  membuka dan disubstitusikan oleh CH₃CN yang akan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b.  Pembentukan cincin medium

Tahap1 : Reaksi substitusi –OMe.

Tahap 2:  reaksi reduksi yaitu CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

Tahap 3: gugus pelindung Bn pada tahap ini akan dihilangkan dengan memakai katalis Pd, karbon yang berfungsi untuk menyerap air dan methanol untuk menjadikan suasana asam.

Tahap 4: pengoksidasian senyawa dengan menggunakan pelarut methanol

c.  Siklisasi transannular

Tahap ini akan memunculkan terbentuknya cincin siklik baru dari gugus NH namun dengan 2 jalan yaitu yang pertama adalah dengan MeOH dan SiO₂ dan yang kedua dengan gugus S-Me dan Et₃N.

Sumber :

Hata, T.; Sano, Y.; Sugawara, R.; Matsumae, A.; Kanamorei, K.; Shima, T.; Hoshi, T. “Mitomycin, A New Antibiotic from Streptomyces,” J. Antibiot. Ser. A 1956, 9, 141-146;

Mitomycins and Porfiromycins, Bifunctionally ‘Alkylating’ Antibiotics,” Fed. Proc.   1964, 23, 946-95

https://etd.ohiolink.edu/rws_etd/document/get/osu1053355296/inline

THE ART AND SCIENCE OF TOTAL SYNTHESIS

THE ART AND SCIENCE OF TOTAL SYNTHESIS

 Setelah sebelumnya telah dibahas mengenai total sintesis, aka seanjutkan kita akan memasuki pokok bahasan baru yang mana materi selanjutnya yang akan kita pelajari adalah The Art and Science Of total Synthesis. Yang di maksud dengan the art adalah sutu seni, yaitu bagaimana perkembangan total sintesis di sertai dengan mekanisme reaksi yang menyertainya dan keunikan terjadinya reaksi tersebut. Misalnya, melalui reaksi Mannich untuk membentuk imina dan kemudian reaksi intramolekul, sehingga terbentuk siklilasi dan didapatkan suatu senyawa baru yakni senyawa Tropinone. Reaksinya adalah sebagai berikut.

          

            Dari mekanisme reaksi di atas terlihat bahwa ada sebuah perkembangan 1,4-dibutanal yang bereaksi dengan amoniak  primer (NH₂CH₃). Dan 1,5-dipentanal-1-keton melalui prinsip reaksi Mannich, sehingga diperoleh mekanisme reaksi sederhana yakni dengan penyerangan Nukleofilik NMe (NH₂CH₃) pada atom karbokation pada gugus karbonil. Hal ini dapat terjadi, karena atom N memiliki elektron bebas sepasang, sehingga mudah menjadi nukleofilik dan menyerang karbonil. Dengan pelepasan H₂O dan penambahan reaksi yang mengandung air.

            Hasil dari reaksi Mannich untuk membentuk imina. Imina meruoakan suatu senyawa kimia organik yang memiliki ikatan rangkap dua antara atom C dan atom N. Seperti terlihat pada senyawa (5) di peroleh suatu imina dengan gugus samping berupa aldehid. Kemudian, terjadinya reaksi siklisasi yang diakibatkan oleh reaksi intramolekul penyerangan nukleofilik atom N yang memiliki elektron bebas pada gugus karbonil aldehid. Hal ini juga dapat terjadi karena, efek induksi, sehingga H pada aldehid seolah-olah lepas sehingga pengikatan unsur N pada karbonil dapat terjadi, dan terbentulah siklisasi seperti pada senyawa (6). Selanjutnya, prinsip reaksi Mannich digunakan kembali untuk membentuk (senyawa 8) dengan direaksikan pada suatu senyawa alkena yang memiliki gugus CO₂ dan mengandung gugus Hidroksi. Alkena pada Reagent akan menyerang alkena pada amina, terbebtuk (senyawa 8) dan di lanjutkan dengan kestabilan elektron (senyawa 9) dan terbentuk konformasi (senyawa 10) dan dengan pelarut  asam (HCl) dan pelepasan dua molekul gugus karbonil (CO₂). Sehingga di peroleh senyawa Material start (senyawa 1).

            Keunikan dari mekanisme reaksi ini adalah reaksi siklisasi yang terbentuk dari senyawa Imina. Hal ini, dapat terjadi, karena adanya penyerangan nukleofilik yang memiliki elektron bebas pada karbonil (atom C) dengan prinsip reaksi Mannich ( intermediet senyawa intramolekul). 

Sumber :

K. C. Nicolaou, Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. Baran. 2000. The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. University of California, San Diego. Department of Chemistry and Biochemistry

SINTESIS TOTAL

SINTESIS TOTAL

Sintesis total merupakan suatu sintesis dalam kimia yang terdiri dari molekul-molekul kompleks yang tersusun atas bagian-bagian sederhana tanpa adanya proses biologi. Atau dengan kata lain Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana). Sintesis total bahan alam ini sendiri telah lama berperan banyak dalam hal sintesis kimia, terutama dalam bidang kimia organik. Ada banyak contoh dari sintesis total ini, salah satunya adalah bahan alam yang terhalogenasi merupakan salah satu dari sekian banyak kelas metabolit sekunder yang dapat menciptakan iovasi baru ataupun ide-ide baru mengenai metode kimia terbaru
Ada beberapa strategi yang perlu diperhatikan dalam melakukan sintesis total, yaitu: 

·           Ketersediaan bahan yang akan digunakan

·           Menggunakan metode sintesis yang bagaimana

·           Melakukan sintesis/pembuatannya

·       Menentukan/ mengidentifikasi maupun karakterisasi yang benar sesuai dengan senyawa yang diinginkan

Salah satu contoh sintesis adalah sintesis urea, dimana urea merupakan suatu senyawa organik yang tersusun atas unsur karbon (C), hidrogen (H), dan nitrogen (N). Untuk rumus kimia dari urea adalah (NH₂)₂CO. Senyawa dari urea ini merupakan senyawa pertama yang di sintesis dari senyawa anorganik dan menghasilkan senyawa organik sintesis. Dan hal ini meruntuhkan konsep vitalisme.

Urea terbentuk melalui proses oksidasi yang terjadi pada hati. Siklusnya terjadi yaitu dimulai dari eritrosit  (sel darah merah) yang telah rusak selama 120 hari akan dirombak menjadi bentuk haemo dan globin. Yang nantinya haemo akan diubah menjadi zat warna empedu yaitu bilirubin dan urobilin yang didalamnya mengandung urea dan amonia yang nantinya akan keluar bersama dengan urin dan feses.

Urea juga tersedia dalam bentuk pupuk. Untuk pembuatan pupuk urea ini dihasilkan untuk produk samping dari pengolahan gas alam atau pembakaran batubara. Nantinya kegiatan industri pengolahan batubara tersebut akan menghasilkan karbondioksida yang kemudian dicampur dengan amonia dengan menggunakan proses  Bosch-Meiser. Untuk keadaan suhu yang rendah amonia cair akan dicampur dengan karbondioksida sehingga menghasilkan amonium karbamat. Kemudian amonium karbamat dicampurkan dengan  air dan ditambahkan energi untuk menghasilkan urea dan air.

Untuk sintesis total pertama senyawa organik dilakukan pada abad 19 oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur dengan mekanisme sebagai berikut :

Dalam sintesis asam amino yang merupakan sintesis organik modern tetap memakai strategi yang mirip pada aplikasinya dalam sintesis asam amino tersebut

 Sebagai contoh dalam sintesis total yaitu sintesis total Taksol Mukaiyama (konstruksi cincin B). Dalam sintesis mukaiyama digunakan reaksi sintesis total taksol (1999), Reaksi pertama dengan ketena silil asetal dan magnesium bromida yang berlebih:

Salah satu manfaat yang paling sering diambil dari total sintesis adalah bahwa sintesis total dapat memberikan akses ke sejumlah besar senyawa dengan menggunakan obat potensial. Sintesis total dapat digunakan untuk memberikan jumlah yang cukup dari senyawa ini, meskipun hanya jika rute yang digunakan sesuai terukur dan efisien.

Senyawa bahan alam terhalogenasi

Saat ini telah banyak produk sintesisbahan alam yang telah dimodifikasi dan kompleks contohnya alkaloid, terpen, peptida dan poiketida. Tantangan besar yang dialam saat ini adalah berkaita dengan halogenasi alkena asimetris yaitu halonium-ion transfer. Ketika tiga ion halonium beranggota mentransfer atom halogen untuk olefin yan gtidakbereaksi. Pada proses ini berlangsung baik dan cepat maka jika kompleks kiral yang tepat bisa menambahkan ion halonium tunggal untuk wajah tunggal alkena. Peristiwa transfer mungkin telah dihilangkan dari enentioselectifity awal ini dengan waktu serangan nukelofil, menghasilkan rasemat.

Salahsatu solusi untuk menghindari ion halonium elektrofilik sepenuhnya dengan memanfaatkan kompleks logam transisi kiral untuk mengkatalisis halogenasi alkena.

Sumber :

Treitler, D. S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. Columbia University.

https://bppseririt.wordpress.com/2013/03/07/sekilas-tentang-urea/

https://id.wikipedia.org/wiki/urea

http://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38

KONSEP DARI GUGUS PELINDUNG

Gugus Pelindung

Senyawa organik kebanyakan dihasilkan dari organisme hidup (makhluk hidup) yaitu hewan, tumbuhan ataupun manusia. Dalam kebutuhan senyawa organik sendiri untuk penggunaannya pada berbagai kebutuhan maka para ahli berinisiatif untuk mensintesis senyawa-senyawa organik. Untuk melakukan berbagai percobaan maupun penelitian dilakukan dengan berbagai metode dan senyawa. Dalam berbagai senyawa kimia, salah satu didalamnya  terdapat pula gugus yang disebut gugus pelindung.

            Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan dalam suatu reaksi kimia dengan tujuan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Dalam pemilihan gugus pelindung yang baik ini sendiri terdapat beberapa kriteria, yaitu :

·       Mudah dimasukan dan dihilangkan

·       Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi

·       Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengenbalikan gugus fungsi aslinya

·       Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus

Gugus pelindung ditambahkan ke dalam molekul dengan modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini berperan penting dalam sintesis organik multitahap.

Dalam beberapa preparasi senyawa organik, ada bagian spesifik pada molekul yang tak dapat bertahan pada kondisi reaksi ataupun pereaksi yang digunakan. Oleh karena itu, bagian tersebut, harus dilindungi dengan suatu gugus yang disebut gugus pelindung. Contoh gugus pelindung adalah, litium aluminium hidrida yang bersifat sangat reaktif namun merupakan sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Pada saat reduksi ester dibutuhkan tetapi ada gugus karbonil lainnya dalam molekul target tersebut, maka penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, pada karbonil tersebut harus diubah ke dalam gugus yang tidak bereaksi dengan hidrida yaitu gugus asetal. Asetal disini berperan sebagai  gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Gugus pelindung umumnya digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir).

Proteksi asetal pada gugusketon saat proses reduksi ester, terhadap reduksinya menjadi suatu diol ketika gugus tersebut tidak dilindungi.

Alkil eter dan alkoksialkil

Eter tetrahidropiranil adalah guugs pelindung yang stabil akan dihapus oleh asam-katalis hidrolisis. Misalnya, geraniol yang dilindungi sebagai geraniol tetrahidropiranil eter di hadapan piridinium p-toluenesulfonate (PPTs) reagen. Yag terjadi disini adalah eter dibelah dengan PPTs di ethanol 39 hangat.

Eter silil

Sifat alkohol akan cepat bereaksi dengan trialkilsilil klorida (R3SiCl) yang akan memberikan trialkilsilil ethers59 (ROSiR3) dengan adanya amina  yaitu seperti  trietilamina,  piridin,  imidazole   atau   2,6-lutidine. Tidak seperti 3-alkil halida, klorida trialkilsilil (R3SiCl) mengalami substitusi nukleofilik dengan mekanisme yang mirip dengan SN2. Anion enolat yang diperoleh  dari  alkohol bereaksi dengan klorida trialkilsilil (R3SiCl), menghasilkan eter trialkilsilil (R3SiOR) oleh substitusi pada oksigen. Kekuatan luar biasa dari Si-O obligasi dikombinasi lagi C-Si panjang ikatan (Crowding kurang sterik) berfungsi untuk menstabilkan transisi seperti yang ditunjukkan dalam Skema 1,28.

Gugus pelindung diol secara umum

Diol (1,2 dan 1,3) secara umum melindungi O,O-asetal dan ketal. Asetal adalah senyawa dengan struktur umum RR1 C (OR2) (OR3), dimana R dan R1 mungkin adalah H (tapi tidak diperlukan), tetapi R2 dan R3≠ H. Ketal adalah bagian dari asetal dimana baik R maupun R1 adalah H.

Gugus pelindung amina secara umum

Gugus pelindung Imida dan amida: Kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan 1,82 dan amina. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida 1.81 juga memberikan yang sesuai amina (Skema 1,32).

 

Gugus	Gugus Pelindung	Penambahan	Penghilangan	Ketahanan Gugus Pelindung	Pereduksi Gugus Pelindung
Aldehid (RCHO)	Asetal (RCH(OR’)2)	R’OH, H*	H*/H2O	Nukleofil, basa, reduktor	Elektrofil, oksidator
Keton	Asetal (ketal)		H*/H2O	Nukleofil, basa, reduktor	Elektrofil, oksidator
Asam (RCOOH)	Ester RCOOMe RCOOEt RCOOCH2Ph RCOOBu-t RCOOCH2CC3 Anion RCOO-	CH2N2 EtOH/H* PhCH2OH/H* H*, t-BuOH/H Cl3CCH2OH Basa	HO*/H2O H2, kat atau HBr H* Zn.MeOH Asam	Basa lemah, elektrofil Nukleofil	Basa kuat, nukleofil, reduktor Elektrofil
Alkohol (ROH)	Eter ROCH2Ph Asetal THP MEM Ester RCOOR’	PhCH2Br Basa R’COCl Piridina	H2, kat/HBr H*/H2O ZnBr2 NH3, MeOH	Elektrofil, basa, oksidasi Basa Basa Elektrofil, basa, oksidasi	HX(X-nukleofil) Asam Asam Nukleofil
Fenol Ar-OH	Eter ArOMe Asetal ArOCH2Ome	Me2SO4 K2CO3 MeOCH3Cl Basa	HI, HBr atau BBr3 HOAc, H2O	Basa, elektrofil lemah Basa, elektrofil lemah	Serangan oleh elektrofil pada cincin Serangan oleh elektrofil pada cincin
Amina R-NH2	Amida RNHCOOR’ Uretan RNHCOOR’ Flalimida	R’OCOCl Kloroformat R’OCOCl Anhidrida ftalat	HO-/H2O H+/H2O R’=CH2Ph H2, kat/HBr R’=Bu-t H+ NH2NH2	Elektrofil Elektrofil Elektrofil	Basa, nukleofil Basa, nukleofil
Tiol			HO-/H2O	Elektrofil	Oksidasi
RSH	AcSR	RSH + AcCl +Basa	HO-/H2O	Elektrofil	Oksidasi

Sumber :

https://id.wikipedia.org/wiki/Gugus_pelindung

http://enggartiyaspangestu.blogspot.co.id/2016/04/gugus-pelindung.htm

http://kartikaekaputriii.blogspot.co.id/2016/04/gugus-pelindung-pada-sintesis-organik.html
Sitorus, Marham. 2008. Kimia Organik Fisik. Graha Ilmu. Yogyakarta.